Curriculum Vitae

Forschungsschwerpunkte

Forschungslinie 1: Bioanalytik/Mikrodialyse und In-vitro-Systeme/Zellkultur

Der Rückgang neu entwickelter Antibiotika, das therapeutische Versagen etablierter antibakterieller Arzneistoffe in der Klinik und die Entstehung und Verbreitung von Resistenzen sind aktuelle Probleme in der antiinfektiösen Therapie. Die Häufigkeit von Infektionen durch multiresistente Erreger (MRE) nimmt stetig zu und die Optionen für eine effektive Antibiotikatherapie sind begrenzt. Eine Strategie zur Behandlung von Infektionen mit MRE ist die Neubewertung "alter" Antibiotika, von denen die meisten entwickelt wurden, bevor kontrollierte klinische Studien verpflichtend wurden. Die Datenlage zu diesen Antibiotika ist meist unzureichend, aber entscheidend für die Optimierung von Dosierungsschemata, um einen maximalen antibakterieller Effekt bei minimaler Toxizität und Resistenzentwicklung zu erzielen. Vor allem fehlt es an fundiertem Wissen über die Beziehung zwischen Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD). Diese kann mit Hilfe von dynamischen In-vitro-Infektionsmodellen (dIVIM) untersucht werden. In-Silico-simulierte Konzentrations-Zeitprofile des Antibiotikums am Wirkort können experimentell im dIVIM nachgeahmt werden und die PD durch Absterbekurven in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt werden. Aus den ermittelten PK/PD-Beziehungen können geeignete Dosierungsschemata für die Behandlung bestimmter Krankheiten abgeleitet werden.

Der Schwerpunkt meiner Doktorarbeit liegt auf der umfassenden Untersuchung der PK/PD-Beziehungen von Fosfomycin (FOS), einem Epoxid-Antibiotikum, das eine frühe Stufe der bakteriellen Zellwandsynthese irreversibel hemmt, gegen das gramnegative Enterobakterium Escherichia coli (E. coli). Neben unkomplizierten Harnwegsinfektionen kann E. coli auch viele schwere Infektionen, wie Sepsen oder Lungenentzündungen verursachen. Die Resistenz von E. coli gegen verschiedene Antibiotikaklassen, insbesondere gegen Aminopenicilline, Fluorchinolone, Aminoglykoside und Carbapeneme nimmt ständig zu. FOS ist ein vielversprechendes altes Antibiotikum, das sowohl gegen multiresistente grampositive als auch gramnegative Bakterien wirksam ist, was derzeit zu einem verstärkten Einsatz von FOS in der Klinik führt. FOS wird häufig als Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika eingesetzt, um die Entwicklung neuer Resistenzen zu verhindern, die Wirksamkeit des Antibiotikums zu erhalten und eine niedrigere Dosierung von FOS zu ermöglichen. Das Wissen über optimale Kombinationspartner ist allerdings noch unzureichend.

In einem ersten Schritt der experimentellen Arbeit soll zur Quantifizierung von FOS in Müller-Hinton-Bouillon eine LC-MS/MS-Methode entwickelt und gemäß EMA-Richtlinien validiert werden. Zur Untersuchung der PD werden in einem weiteren Schritt verschiedene klinische E. coli-Isolate durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration von FOS charakterisiert. Um mögliche synergistische Effekte zwischen FOS und anderen Antibiotika zu untersuchen, werden Checkerboard-Studien verwendet. Vielversprechende Kombinationen werden zunächst unter konstanten Arzneistoffkonzentrationen in einem statischen und anschließend unter nachgeahmten Konzentrations-Zeitprofilen im dIVIM weiter untersucht, um die PK/PD-Beziehungen von FOS (bzw. FOS + kombiniertem Antibiotikum) zu bestimmen. Basierend auf den Daten aus den In-vitro-Experimenten werden In-silico-Analysen durchgeführt, um die antimikrobielle Therapie zu unterstützen und zu optimieren.