Thema der Arbeit: Pharmacometric approaches to assess antibiotic dosing in special patient populations: Towards therapeutic decision support

Curriculum Vitae

Forschungsschwerpunkte

Forschungslinie 2: Pharmakometrische Datenanalyse
 

’Nonlinear mixed-effects‘ Modellierung von ausgewählten Antibiotika in speziellen Patientenpopulationen – mit einem Fokus auf Wirkort-Pharmakokinetik.

In den letzten Jahrzehnten ist die Anzahl der neu entwickelten Antibiotika gesunken, während die bakteriellen Resistenzen und die Marktrücknahme von Antibiotika gestiegen sind. Daher ist es wichtig, die noch vorhandenen Antibiotika auf wissenschaftlich rationaler Basis so sinnvoll wie möglich einzusetzen. Neben der geeigneten Wahl der Antibiotika – potenziell als Arzneistoffkombinationen – basierend auf ihrem Wirkspektrum, stellt auch das Erreichen von effektiven Arzneistoffkonzentrations-Zeitprofilen am Wirkort (=Infektionsort) einen wichtigen Faktor in der Antibiotikatherapie dar. Die benötigten Profile hängen von der Art des Antibiotikums ab – z.B. steht die antimikrobielle Aktivität von Betalaktam-Antibiotika im Zusammenhang mit der Zeit oberhalb der Minimalen Hemmkonzentration – aber auch von der Empfindlichkeit der Bakterien – z.B. werden für intermediäre oder resistente Bakterien höhere Arzneistoff-Konzentrationen als für empfindliche Bakterien benötigt. In speziellen Patientenpopulationen (z.B. kritisch kranken Patienten, fettleibigen Patienten oder Neugeborenen) ist der Einsatz von Antibiotika auf wissenschaftlich rationaler Basis besonders wichtig; allerdings existiert kaum Wissen bezüglich der erreichten Arzneistoffkonzentrations-Zeitprofile. Da die Pharmakokinetik in diesen Patienten verändert ist unterscheiden sich die Profile, was potenziell einer Dosisanpassung in diesen Patienten bedarf.

Für die meisten Antibiotika, befindet sich der Wirkort extrazellulär in der Interstitialflüssigkeit des Gewebes oder in anderen Körperflüssigkeiten außerhalb des Blutes, da dort Mehrzahl der bakteriellen Infektionen auftreten. Die Methode der Wahl, die heutzutage für die Messung von Arzneistoffkonzentrationen direkt am Wirkort verwendet wird, ist die Mikrodialyse, eine minimal invasive Probenahmetechnik, die für die kontinuierliche Messung von ungebundenen aktiven Arzneistoffkonzentrationen z.B. in der Interstitialflüssigkeit verwendet wird.

Mein Projekt beschäftigt sich mit der Analyse von pharmakokinetischen (PK) Daten (Plasma/Serum- und Mikrodialyse-Arzneistoffkonzentrationsdaten) und pharmakodynamischen (PD) Daten (z.B. Krankheitsscores, Entzündungsmarker, Mortalitätsraten) aus klinischen Studien in speziellen Patientenpopulationen mithilfe des sogenannten ’Nonlinear mixed-effects modelling‘-Ansatzes. Basierend auf klinischen PK Daten werden mathematische PK-Modelle entwickelt, welche die Arzneistoffkonzentrations-Zeitprofile in den Populationen sowie die Variabilität zwischen als auch innerhalb der Patienten beschreiben sollen. Zusätzlich wird eine Covariatenanalyse durchgeführt, um patientenspezifische Faktoren (z.B. Demografie und pathophysiologische Charakteristika) zu identifizieren, welche die Variabilität innerhalb der Populationen erklären. Diese PK-Modelle sollen dann mit klinischen Ansprechdaten (PD-Daten) verknüpft werden. Schließlich sollen die entwickelten Modelle verwendet werden, um gegenwärtig eingesetzte Dosierungsschemata für Antibiotika in speziellen Patientenpopulationen hinsichtlich effektiver Arzneistoffkonzentrations-Zeitprofile im Plasma/Serum oder am Wirkort zu verifizieren oder zu optimieren, und um letztendlich den Therapieerfolg zu verbessern und das Risiko für Unter-/Überdosierung sowie bakterielle Resistenzentwicklung zu reduzieren.