Projekttitel: Optimierung der Antibiotikatherapie in kritisch kranken Patienten mittels pharmakometrischer Modellierungs- und Simulationsansätze

Projekthintergrund und -ziele:

Ob eine antimikrobielle Therapie wirksam ist, hängt maßgeblich vom Erreger der Infektion und dem infizierten Patienten ab. Die Empfindlichkeit eines Erregers gegenüber einem bestimmten Antibiotikum ist dabei essenziell für die Entscheidung, ob und in welcher Dosierung das Antibiotikum für eine erfolgreiche Therapie geeignet ist. Die erforderliche Dosierung, um die notwendige Arzneistoffkonzentration am Ort der Infektion zu erreichen, variiert jedoch zwischen einzelnen Patienten mitunter erheblich. Insbesondere bei multimorbiden Intensivpatienten wird eine große Variabilität der Arzneimittelkonzentration nach der Verabreichung des gleichen Dosierungsschemas beobachtet: Physiologische Veränderungen, die mit schweren/kritischen Erkrankungen einhergehen, beeinflussen häufig die Pharmakokinetik (PK) eines Arzneimittels und können daher die Antibiotikakonzentration im Blutplasma zwischen Patienten und sogar zwischen verschiedenen Dosierungsvorgängen innerhalb eines Patienten verändern. Daher ist die Verwendung einheitlicher Dosierungsschemata bei dieser höchst anfälligen Patientenpopulation mit einem erhöhten Risiko subtherapeutischer, toxischer und/oder resistenzerzeugender Plasmakonzentrationen verbunden.

Ein leistungsfähiger Ansatz zur Verbesserung der Dosierung in besonderen Patientengruppen, wie kritisch kranken Patienten, sind pharmakometrische Ansätze wie die populationsbezogene pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Analyse mit Hilfe von Nonlinear-Mixed-Effects-Modellierung. Durch die Charakterisierung der Beziehung zwischen individuellen Plasmakonzentrationen und patienten- sowie erregerspezifischen Merkmalen können die typischen Konzentrations-Zeitprofile für die untersuchten Antibiotika und verschiedene Stufen von Variabilität (inter- und intraindividuell) quantifiziert werden. Auf Populationsebene können die daraus resultierenden PK-Modelle dafür verwendet werden, die bisherigen Dosierungsschemata zu bewerten und effektivere Strategien vorzuschlagen z.B. durch modellbasierte Dosierungstabellen. Darüber hinaus können benutzerfreundliche Dosierungssoftware-Tools, welchen die pharmakometrischen Modelle zu Grunde liegen, die Dosisoptimierung am Krankenbett zusätzlich unterstützen. Basierend auf klinischen Studiendaten und dem integrierten PK-Modell haben modellbasierte Dosierungssoftware-Tools zum Ziel, das Dosierungsschema mit der höchsten Wahrscheinlichkeit auswählen, um damit die angestrebte Blutplasmakonzentration für jeden einzelnen Patienten zu erreichen. Im Kontext von „Model-Informed Precision Dosing“ (MIPD) tragen individuelle PK-Parameterschätzungen, die auch als Maximale-a-posteriori-Wahrscheinlichkeit (MAP) -Parameterschätzungen bezeichnet werden, als wichtige Instrumente zur Identifizierung der am besten geeigneten Dosierungsschemata für einen einzelnen Patienten bei.

Basierend auf diesen Ansätzen wird sich mein Promotionsprojekt darauf konzentrieren, die Beziehungen zwischen Dosierungsschemata, Patienten und Erregern aufzuklären, um die Antibiotikatherapie bei kritisch kranken Patienten zu optimieren. Im Rahmen der laufenden klinischen Studie „TIAS“ (Therapeutisches Drug-Monitoring und individuelle Dosierungsanpassung von Meropenem und Piperacillin/Tazobactam im Rahmen des Antibiotic Stewardship Programms) in Zusammenarbeit mit der Charité - Universitätsmedizin in Berlin soll eine wissenschaftliche Begleitung sowie die Erhebung der klinischen Studiendaten (z.B. Patientencharakteristika der kritisch Kranken, bioanalytische Daten) erfolgen, die für die PK/PD-Datenanalyse benötigt werden. Diese Daten bilden die Grundlage meines Forschungsvorhabens und werden über die Gesamtlaufzeit der Promotion hinweg fortgeführt. Darüber hinaus wird eine pharmakometrische Simulationsstudie durchgeführt, in der die Auswirkung von Ungenauigkeiten in der Probenentnahmezeit auf die MAP-Parameterschätzungen untersucht wird. Dieser Aspekt wurde in routinemäßig generierten klinischen Daten bislang nicht angemessen berücksichtigt. Um modellbasierte Dosierungsschemata in die klinische Routine zu integrieren, werden zudem (i) modellbasierte Dosierungstabellen und (ii) modellbasierte Dosierungssoftwaretools entwickelt. Durch neu gewonnene Informationen aus der o.g. Studie werden die entwickelten Instrumente kontinuierlich aktualisiert und optimiert. Anschließend soll analysiert werden, inwieweit diese beiden Dosierungsstrategien zum Erreichen der Studienziele und damit zu einem klinischen Nutzen führen können. Um die Benutzerfreundlichkeit zu verbessern, soll zudem eine mobilgerätkompatible Version (z. B. iOS, Android) des modellbasierten Dosierungssoftwaretools entwickelt werden.