Optimierung von Antiinfektiva-Dosierungsschemata durch komplementäre pharmakometrische Ansätze

Invasive Pilzinfektionen (IPI) stellen ein zunehmend ,ernsthaftes klinisches Problem dar durch ihre ansteigende Inzidenz, hohe Morbidität und Mortalität insbesondere bei schwerkranken Kindern und immungeschwächten Personen. Eines der am häufigsten verwendeten Arzneimittel zur Prävention und Behandlung von IPI ist Voriconazol (VRC), ein Triazolantimykotikum der zweiten Generation, das 2002 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für den klinischen Einsatz zugelassen wurde. Das Antimykotikum wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als essenzielles Arzneimittel für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren für die Erstbehandlung von IPI, wie Aspergillosen oder Candidämien sowie als Primär- oder Sekundärprophylaxe bei immungeschwächten Patienten gelistet. VRC weist eine nichtlineare Pharmakokinetik (PK) sowie eine große inter- und intraindividuelle Variabilität auf, deren Ursache in seinem komplexen und noch nicht vollständig geklärten Metabolismus liegen könnte. Zu niedrige Exposition mit VRC können die Wirksamkeit vermindern und zu einem Therapieversagen führen, während eine zu hohe Exposition das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Neuro- und Hepatotoxizität erhöht. Aufgrund dieser Herausforderungen ist es für Kliniker oft sehr schwierig geeignete VRC-Dosierungsschemata auszuwählen, bei denen die Arzneistoffkonzentrationen die die enge therapeutische Breite trifft. Dies ist im Falle hoher Dosen bei schweren Infektionen oder bei Langzeitbehandlungen besonders herausfordernd.

Zur Lösung der oben genannten Herausforderungen eignen sich u.a. die beiden mathematischen Modellierungsansätze der „Nonlinear-Mixed-Effect“(NLME)-Modellierung und der Physiologie­basierten pharmakokinetischen (PBPK-)Modellierung von Arzneistoffen. Konzeptionell handelt es sich bei der NLME-Modellierung (Top-Down-Ansatz) um einen empirischen bzw. semi-mechanistischen Ansatz, bei dem klinische Beobachtungsdaten zusammen mit Covariatenanalysen genutzt werden, um die typischen PK-Parameter der entsprechenden Population zu ermitteln, die die zugrunde liegenden PK-Mechanismen im Zeitverlauf unter Berücksichtigung verschiedener Variabilitätsebenen und Einflussfaktoren auf die VRC-Exposition charakterisieren und quantifizieren. Die PBPK-Modellierung (Bottom-up-Ansatz) ist ein literaturgestützter Ansatz, bei dem In-vitro-Informationen über den Arzneistoff mit dem über die physiologischen und anatomischen Merkmale des Organismus kombiniert werden. Dadurch wird eine mechanistische Charakterisierung des Arzneistoffs in biologischen Systemen erreicht, die wiederum eine Vorhersage der Arzneistoffexposition a priori ermöglicht. Sowohl Top-down- als auch Bottom-up-Ansätze können mit Hilfe des so genannten Middle-out-Ansatzes zusammengeführt werden, um die Beziehung zwischen Dosierungsschemata, Arzneistoffexposition und Arzneistoffwirkung maximal zu beleuchten. Ein großer Vorteil des Middle-Out-Ansatzes besteht darin, dass er sowohl Ergebnisse aus In-vitro-Experimentenals auch In-silico-Analysen mit In-vivo-Messdaten zusammenführen kann. Auf diese Weise können die mechanistischen Erkenntnisse über die PK von VRC maximiert werden und zur Generierung zusätzlicher Hypothesen sowie zu deren Bestätigung und Verfeinerung in einem iterativen Prozess beitragen.

Ziel meines Promotionsprojekts ist, den Metabolismus von VRC umfassend zu untersuchen, um eine fundierte Grundlage für eine sichere und effektive therapeutische Anwendung zu schaffen. In einem ersten Schritt wird die Wirkung von VRC auf das metabolisierende Enzym CYP3A4 durch die Entwicklung eines PBPK-Modells für das CYP3A4-Markersubstrat Midazolam quantifiziert. In einem zweiten Schritt wird ein PBPK-Modell für VRC entwickelt, in das auch in unserer Abteilung generierte In-vitro-Daten zum Leber- und Darmmetabolismus, die physikochemischen Eigenschaften von VRC und weitere relevante Prozesse einbezogen werden. Dadurch werden Extrapolationen auf andere Patientenpopulationen (z. B. Pädiatrie) ermöglichen werden, um für sie Dosierungsentscheidungen zu unterstützen. Simulationen auf der Grundlage des entwickelten Modells können schlussendlich verwendet werden, um i) das Modell anhand von klinischen Beobachtungsdaten zu informieren und zu qualifizieren sowie ii) optimierte Dosierungsschemata für IPI Patienten zu empfehlen. So können Forschungsergebnisse in die Klinik übertragen und künftige Therapieentscheidungen unterstützt werden.