Curriculum vitae

Forschungslinie 2: Pharmakometrische Datenanalyse

„Optimierung der Cortisol-Substitutionstherapie durch Nutzung pharmakometrischer Methoden”

Extern zugeführtes Cortisol (als Arzneistoff Hydrocortison genannt) wird seit Jahrzehnten als Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz eingesetzt. Häufigste Ursache für eine primäre Nebenniereninsuffizienz ist bei Kindern und Jugendlichen das Adrenogenitale Syndrom (AGS). Dies ist eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Stoffwechselerkrankungen, bei der meist durch einen Mangel des Enzyms Steroid-21-Hydroxylase eine Störung der Cortisolbiosynthese vorliegt. Dies führt zu einer Überproduktion an Androgenen und zu Symptomen wie Virilisierung, Hirsutismus, verfrühte Pseudopubertät, frühzeitig beendetes Längenwachstum sowie Störungen des Elektrolythaushalts durch verminderte Produktion von Mineralocorticoiden.

Das Glucocorticoid der Wahl für die Therapie von AGS ist Hydrocortison als Cortisol-Ersatz aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und niedrigen Potenz. Bei der Substitutionstherapie ist besondere Vorsicht geboten, da zu hohe Cortisolkonzentrationen das Risiko für Cushing-Syndrom erhöhen und zu niedrige Cortisolkonzentrationen in einer Addison-Krise resultieren oder die Erkrankung fortschreiten lassen können. Zudem verursacht die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse einen zirkadianen Rhythmus der Cortisolbiosynthese, bei dem die Cortisolkonzentration am Morgen ihr Maximum erreicht und im Laufe des Tages sinkt. Für die erfolgreiche Unterdrückung der Androgen-Überproduktion und Mineralocorticoid-Unterproduktion ist es ebenfalls wichtig, mit der Substitutionstherapie diese zirkadianen Konzentrationsschwankungen und die Elektrolythomöostase nachzuahmen. Für die Substitutionstherapie mit Hydrocortison besteht somit vor allem bei pädiatrischen Patienten ein erhöhter Bedarf an Therapieoptimierung, welche durch ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) erfolgen kann. Hierbei wird nach regelmäßiger Kontrolle der Arzneistoffkonzentration im Plasma die Dosis, falls erforderlich, individuell angepasst, um eine optimale Wirkung zu erzielen.

Eine Therapieoptimierung kann mit Hilfe des Wissenschaftsbereichs Pharmakometrie erreicht werden, insbesondere durch den „Nonlinear-mixed-effects“-Ansatz. In unserem Arbeitskreis wurden hierfür Daten aus Klinischen Studien zunächst mit gesunden Erwachsenen und danach mit pädiatrischen AGS-Patienten analysiert, um die zugrundeliegenden Mechanismen der Pharmakokinetik (PK) von Hydrocortison in zugelassener und neuer Formulierung zu verstehen und zu charakterisieren. Auf dieser Grundlage wurde, um die Zusammenhänge zwischen der PK und PD der Hydrocortisontherapie zu beschreiben und zu vorhersagen, ein semi-mechanistisches Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD)-/Krankheits-Modell entwickelt.

Aufbauend auf diesen Ergebnissen sollen im Rahmen meines Dissertationsprojekts mit Hilfe von Daten aus weiteren Klinischen Studien, der Literatur und Repositorys umfassendere pharmakometrische Modelle entwickelt werden. Dabei sollen weitere Erkenntnisse zur PK und PD von Hydrocortison in Verknüpfung mit Charakteristika der Dynamik physiologischer und pathophysiologischer Netzwerke im Patientenkörper und somit zu Möglichkeiten der gelungenen Dosisfindung gewonnen werden. Um den Erfolg der Substitutionstherapie bzw. den Krankheitsstatus messen zu können, sollen außerdem im Rahmen der Klinischen Studien u.a. die Cortisol-Vorstufe 17-α-Hydroxyprogesteron (17-OHP) und die Testosteron-Vorstufe Androstendion als Biomarker verwendet werden. Schließlich soll die Entwicklung neuer physiologischer und Mechanismus-basierter Modelle zur Therapieoptimierung bei pädiatrischen AGS-Patienten beitragen. Das letztendliche Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung und Evaluierung eines TDM, das im Klinischen Alltag eingesetzt werden kann.