Therapieoptimierung ausgewählter Antibiotika in krankhaft adipösen Patienten basierend auf pharmakometrischer Modellierung und Simulation

Krankhaft adipöse Patienten stellen eine wachsende Patientenpopulation dar, über die bisher nur wenige, zum Teil widersprüchliche Erkenntnisse auf dem Gebiet der Antibiotikatherapie gewonnen wurden. Um eine effektive und sichere Bekämpfung bakterieller Infektionen zu gewährleisten, ist jedoch eine zielgerichtete, erreger- und patientenspezifische Antibiotikatherapie unerlässlich.

Für eine erregerspezifische Therapie ist nicht nur das Wirkungsspektrum des Antibiotikums, sondern auch eine geeignete Dosierung und das daraus resultierende effektive Arzneistoffkonzentrations-Zeitprofil am Wirkort von zentraler Bedeutung. Um effektive Arzneistoffkonzentrationen am Wirkort, im Falle von Antiinfektiva die extrazelluläre Interstitialflüssigkeit von Geweben, zu bestimmen, wird häufig die minimal-invasive Methode der Mikrodialyse eingesetzt.

Mit Hinblick auf eine patientenspezifische Antibiotikatherapie ist die teils erhebliche Variabilität des Arzneimittelkonzentrations-Zeitprofils innerhalb einer Patientenpopulation zu beachten. Die Nutzung einer Standarddosierung birgt das Risiko von subtherapeutischen oder toxischen Konzentrations-Zeitprofilen und kann so zu einem Therapieversagen, vermehrten unerwünschten Arzneimittelwirkungen und zur Resistenzentwicklung der Bakterien beitragen.  

Mein Promotionsprojekt umfasst die pharmakokinetische Analyse häufig eingesetzter Antibiotika nach Standarddosierung in krankhaft adipösen Patienten. Hierzu wird basierend auf erhobenen klinischen Daten zu Plasma- und Wirkortkonzentration des Antibiotikums unter Nutzung der Mikrodialyse ein populationspharmakokinetisches, „Nonlinear mixed-effects“-Modell entwickelt. In einem ersten Schritt wird die Pharmakokinetik des Antibiotikums charakterisiert, also das populationsspezifische Konzentrations-Zeitprofil beschrieben und die verschiedenen Ebenen der Variabilität zwischen und innerhalb der Patienten quantifiziert. In einem zweiten Schritt werden patienten-spezifische Kovariaten (z.B. Organfunktions- und Krankheitsparameter) identifiziert, die inter- und intraindividuelle Variabilitäten erklären, um deren Einfluss auf Modellparameter zu quantifizieren.

Simulationen basierend auf dem entwickelten Modell können verwendet werden um Dosierungsschemata hinsichtlich des Erreichens von effektiven erregerspezifischen Arzneistoffkonzentrations-Zeitprofilen (pharmakokinetische/pharmakodynamische Zielgrößen) in krankhaft adipösen Patienten zu evaluieren. Gegebenenfalls können effektivere Dosisregime mit weniger unerwünschten Wirkungen vorgeschlagen werden. Auf diese Weise sollen Antibiotika-übergreifende Erkenntnisse gewonnen werden sowie der Therapieerfolg in dieser Patientengruppe gewährleistet und eine weitere bakterielle Resistenzentwicklung verhindert werden.