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Teilprojekt D04

D04: Synthese von fluoralkyl-substituierten Heterocyclen - neue fluorierte Peptidmimetika

  • Prof. Dr. Beate Koksch
  • Prof. Dr. Dieter Lentz
  • Prof. Dr. Hans-Ulrich Reißig
  • Dr. Constantin Czekelius

Überblick (.pdf)


Für verschiedene Multikomponenten-Reaktionen sind 2-Siloxycyclopropancarbon-säureester vielseitige Ausgangsmaterialien, die zu interessanten Heterocyclen – auch von neuartigen Peptidmimetika – führen [1]. Dieses Potential möchten wir zur Synthese neuer fluoralkyl-substituierter Heterocyclen nutzen. Schlüsselsubstanzen sollen dabei perfluoralkyl-substituierte Silylenolether sein, über deren Reaktivität noch recht wenig bekannt ist [2]. Ihre Reaktion mit Diazoessigestern soll Cyclopropane mit perfluoralkyl-Substituenten liefern, die durch Gewald-Reaktion (d.h. Umsetzung mit Schwefel und Cyanessigester-derivaten) in hoch substituierte Thio-phenaminosäuren übergeführt werden können [3]. Die erhaltenen 4-perfluoralkyl-substituierten Thiophenaminosäuren, die als d-Aminosäuren Isostere von Dipeptideinheiten sind, werden in acyclische und cyclische Peptide eingebaut, deren Strukturen und biologische Eigenschaften mit denen der nicht-fluorierten Verbindungen [4] verglichen werden sollen. Durch die fluorierten Peptidmimetika sollten neue Sekundärstrukturmotive induziert werden. Beim Einbau der fluorierten Peptidmimetika in Oligopeptide erwarten wir auch deutliche Änderungen der biologischen Aktivität, z.B. als SAP-Inhibitoren oder HIV-Entry-Inhibitoren (in Zusammenarbeit mit Beate Koksch). Alternativ soll eine Umwandlung der 3-Carboxylgruppe (oder anderer geeigneter funktioneller Gruppen in dieser Stellung) in 3-Perfluoralkyl-substituierte Thiophen-aminosäuren vorgenommen werden, deren Eigenschaften wie oben erwähnt studiert werden sollen.

 

Die perfluoralkyl-substituierten 2-Siloxycyclopropancarbonsäureester erlauben jedoch auch die Synthese weiterer Heterocyclenklassen, von denen viele wegen ihrer biologischen Aktivität von Interesse sein sollten: Pyrrol-, Indol-, Pyridazinon- oder Furanderivate können so mit Perfluoralkyl-Substituenten versehen werden [5]. Für die Synthese von trifluormethyl-substituierten Pyrrol- und Indolderivaten ist auch die Verwendung von Trifluoracetonitril, Tetrafluorpropionitril, Trifluoracrylnitril und Difluormalodinitril als Bausteine geplant (in Zusammenarbeit mit Dieter Lentz) [6].

 

Die ohnehin als Vorstufen verfügbaren perfluoralkyl-substituierten Silylenolether können durch Hetero-Diels-Alder-Reaktionen mit Nitrosoalkenen in 1,2-Oxazinderivate übergeführt werden. Diese sind für die Darstellung weiterer Heterocyclen oder neuer Aminosäuren geeignet, die nun mit Perfluoralkyl-Substituenten anfallen werden. Hier können auch 1,4-Additionen von (fluorierten) metallorganischen Verbindungen an Azapyrylium-Zwischenstufen oder 6H-1,2-Oxazine studiert werden, die zu neuen Vorstufen für weitere perfluoralkyl-substituierten Heterocyclen führen sollten (Zusammenarbeit mit Dr. Czekelius) [7, 8].

 

Die Aufgabenstellung in diesem Teilprojekt wird sein, die Übertragbarkeit der bei nicht fluorierten Vertretern bekannten Methoden auf die neuen fluorhaltigen Verbindungen zu untersuchen. Hauptziel ist jedoch das Studium der veränderten Eigenschaften der hergestellten Heterocyclen durch die Perfluoralkyl-Substituenten.


[1]         H.-U. Reißig, R. Zimmer, Chem. Rev. 2003, 103, 1151-1196.

[2]         W. J. Leigh, C. J. Bradacic, G. W. Slugett, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5332-5333. F. Jin, Y. Xu, J. Fluorine Chem. 1993, 62, 207-210. A. Dondoni, A. Boscarato, P. Formaglio, J.-P. Bégué, F. Benayoud, Synthesis1995, 654-658. O. Provot, J.-F. Berrien, H. Moskowitz, J. Mayrargue, J. Fluorine Chem. 1997, 86, 185-187.

[3]         H. Özbek, I. Veljkovic, H.-U. Reißig, Synlett 2008, 3145-3148.

[4]         H. Özbek, geplante Dissertation, Freie Universität Berlin.

[5]         Siehe dazu Beispiele in Ref. 1 sowie H.-U. Reißig, Top. Curr. Chem. 1988, 144, 73-135.

[6]         M. Yu, B. L. Pagenkopf, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8122-8123.

[7]         R. Zimmer, H.-U. Reißig, J. Org. Chem. 1992, 57, 339-347.

[8]         K. Homann, R. Zimmer, H.-U. Reißig, Heterocycles 1995, 40, 531-537.

Humboldt Universität zu Berlin
DFG