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Teilprojekt D01

D01: Modulation der Eigenschaften zytotoxischer Metallkomplexe durch Fluorierung

  • Prof. Dr. Ulrich Abram
  • Prof. Dr. Ronald Gust
  • Prof. Dr. Beate Koksch
  • Biolitec

Überblick (.pdf)


Fluorsubstituenten spielen eine große Rolle bei der Optimierung von Arzneistoffen. Neben der Möglichkeit zur Erhöhung der hydrophoben Wechselwirkung mit Zielmolekülen (Targets) im Körper, besteht grundsätzlich auch die Möglichkeit zur Ausbildung von H-Brücken­bindungen. In ersten Versuchen konnten wir am Beispiel von [1,2-bis(2,6-dihalo-3-hydroxy­phenyl)ethylendiamin]platin(II)-Komplexen zeigen, dass sich bei halo = Cl und/oder F die Antitumorwirkung steigern lässt [1]. Gleichzeitig wird beim Übergang von Cl ® F der hormonelle Charakter der Verbindungen beeinflusst [2]. Es zeigt sich bei den Difluorverbindungen ein deutlicher antiestrogener Effekt. Derartige Wirkstoffe sind von hohem Interesse für die Therapie hormonabhängiger Tumore [3]. Es wird angenommen, dass der 1,2-Diarylethylen­diamin-Carrierligand eine zytotoxische Wirkkomponente in die Tumorzellen schleust, die dann über die Liganden-Bindung an den zytosolischen Estrogenrezeptor in den Kern gelangt und mit der DNA interagiert.

R = variable Anzahl an F                                                                                                   Chlorin e6

 

L,L´= Cl, I, SO4, Carbonsäuren (auch fluoriert) insbesondere von Chlorin e6 und deren Derivaten; Bindungsmöglichkeiten an Proteine und Peptide.

Bisher wurden die Effekte ausschließlich im Tierversuch an murinen Tumormodellen untersucht. Der Wirkmechanismus und die Pharmakokinetik sind nicht bekannt. Dies soll nun im Rahmen dieses Teilprojektes erfolgen. Dazu werden freie und koordinativ an Metalle gebundene Carrierliganden im Zellversuch eingesetzt. Die Bedeutung der Zahl der Fluoratome im Liganden für die Zellaufnahme, intrazelluläre Verteilung und die DNA-Bindung ist dabei von besonderem Interesse. Um freie Liganden und Komplexe in vitro untersuchen zu können, entwickeln wir derzeit eine Analysenmethode basierend auf der High-Resolution Continuum Source Atomabsorptionsspektrometrie (HR-CS-AAS). Messparameter sind dabei sowohl die Fluoratome als auch das Zentralatom. Damit lassen sich Interaktionen von freiem Ligand und Komplex unabhängig voneinander bestimmen. Zum Einsatz kommen diastereomere [1,2-Diarylethylendiamin]platin(II)-Komplexe, deren Anzahl an F-Substituenten systematisch variiert wird [4]. Durch OH-Gruppen in 4-Position der Aromaten kann zudem ein Estrogenrezeptor(ER)-Targeting erzielt werden. Insbesondere Verbindungen mit vollständig fluorierten Phenyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Resten sollten gut mit dem ER interagieren. Ersetzt man die PtLL´-Einheit durch ─CH= kommt man zur Klasse der Imidazoline, die in Abhängigkeit von F-Substituenten Typ-II Estrogene darstellen [5]. Erhöht man die Lipophilie, werden die estrogenen Effekte reduziert und es treten starke antiproliferative Wirkungen im Zellversuch auf. An Hand dieser und verwandter Imidazol-Derivate soll die intrazelluläre Verteilung bestimmt werden. Man kann nämlich davon ausgehen, dass bei einer erhöhten Anzahl an F-Substituenten Membraneffekte im Vordergrund stehen. Eine Trennung der Zellkompartimente und die anschließende Quantifizierung der darin enthaltenen Wirkstoffe mittels HR-CS-AAS oder GF-AAS im Fall der Platinkomplexe [6] würde unsere Kenntnis über den Wirkmechanismus von F-haltigen Zytostatika bedeutend erhöhen. Die biologischen Eigenschaften von Platinkomplexen werden nicht nur durch den Neutralliganden sondern auch durch die Abgangsgruppen L und L´ bestimmt [6,7]. Insbesondere Carbonsäuren und Aminosäuren sind von großem Interesse, da dadurch ein Tumortargeting verstärkt werden kann. F-haltige Carbonsäuren erhöhen die Lipophilie der Komplexe und damit die Membrangängigkeit. Im Zytosol kann die Hydrolyse einsetzen und es entstehen reaktive Aquaplatin(II)- Spezies, die mit der DNA interagieren können.mKoordiniert man fluorierte Aminosäuren, erzielt man durch spezifische Aminosäure Transporter eine erhöhte Anreicherung in der Zelle. Nach Hydrolyse erhält man zwei hoch zytotoxische Spezies, die Aquaplatin(II)-Komplexe und die fluorierte Aminosäure [8]. In analoger Weise kann dieses Konzept durch Bindung von Platinkomplexen an Proteine und Peptide umgesetzt werden. Bindet man Platinkomplexe an Carboxylgruppen von Chlorin e6, so kann ein Targeting der mitochondrialen DNA erfolgen. Mit dem [1,2-Bis(4-fluorphenyl)ethylendiamin]platin(II)-Komplex konnte durch Chlorin e6 ein hoher Platingehalt in den Mitochondrien erzielt werden, was apoptotische Effekte hervorgerufen hat. Ein Transporter für Porphyrine ist für Mitochondrien beschrieben.


[1]         R. Gust, H. Schönenberger, Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 103-115.

[2]         R. Gust, H. Schönenberger, Arch. Pharm. (Weinheim) 1993, 326, 405-413.

[3]         R. Gust, H. Schönenberger, Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 117-127.

[4]         R. Gust, H. Schönenberger, Arch. Pharm.- Pharm. Med. Chem. 1995, 328, 595-603.

[5]         R. Gust ,R. Keilitz, K. Schmidt, M. von Rauch, J. Med. Chem. 2002, 45, 3356-3365.

[6]         R. Gust, R. Krauser, B. Schmid, H. Schönenberger, Inorg. Chim. Acta 1996, 250, 203-218.

[7]         R. Gust, B. Schnurr, R. Krauser, G. Bernhardt, M. Koch, B. Schmid, E. Hummel, H. Schönenberger, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998, 124, 585-597.

[8]         C. Giese, S. Lepthien, L. Metzner, M. Bradsch, N. Budisa, H. Lilie, ChemMedChem 2008, 9, 1449-1456.

Humboldt Universität zu Berlin
DFG