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Teilprojekt C04

C04: Enantioselektive Synthese von fluorierten Carbonsäuren und Aminen

  • Prof. Dr. Beate Koksch
  • Prof. Dr. Hans-Ulrich Reißig
  • Prof. Dr. Konrad Seppelt
  • Dr. Constantin Czekelius

Überblick (.pdf)


Trotz der zentralen Bedeutung von fluorierten, organischen  Verbindungen als pharmakologisch aktive Wirkstoffe sowie als neue Materialien ist die gezielte Einführung von Fluoratomen oder Trifluormethylgruppen in aliphatische Gerüststrukturen jedoch bereits im Labormaßstab mit präparativen Schwierigkeiten verbunden. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Funktionalisierung erst in einem späten Syntheseschritt erfolgen soll und Fluoratome oder CF3-Gruppen in stereogenen Positionen eingebaut werden sollen. Gegenwärtig beschäftigen wir uns im Rahmen der Emmy-Noether-Förderung mit der enantioselektiven Synthese von halogenierten Verbindungen. Zur Synthese von chiralen, fluorierten Verbindungen sind einige Methoden zur direkten Addition von CF3-Gruppen an C=O Bindungen sowie zur Darstellung von a-funktionalisierten Carbonylen bekannt, nicht jedoch von Verbindungen, die ein stereogenes, fluoriertes Zentrum in b-Position tragen. Im vorliegenden Projekt sollen daher enantioselektive, nucleophile Additionsreaktionen von Trifluormethyl-Carbanionen oder -Radikalen an Michaelsysteme wie Nitroalkene und α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen untersucht werden, für die bis heute – auch aufgrund der einzigartigen Reaktivität fluorierter Substituenten – kaum effiziente Protokolle bekannt sind [1,2]. So beinhalten mögliche, neue Zugänge die kupferkatalysierte Bildung von optisch aktiven Trifluormethyl-nitroalkanen [1] oder die radikalische, konjugierte Addition an Acrylate mit Hilfe von chiralen Lewis-Säuren [3]. Erste Untersuchungen zeigten bereits, dass Crotonyloxazolidinone unter geeigneten, radikalischen Bedingungen in b-Position hydrotrifluormethyliert werden. So sollten auch Verbindungen zugänglich sein, die CF3-Gruppen an quaternären, asymmetrisch substituierten Kohlenstoff-Zentren tragen. Analog werden asymmetrische Trifluormethylierungen von 6H-1,2-Oxazinen und Azapyrylium-Zwischenstufen zusammen mit der Arbeitsgruppe Reißig untersucht [4]. Die Produkte solcher Transformationen können in vielfältiger Weise weiter funktionalisiert werden. Die so zugänglichen Verbindungen, α- und β-funktionalisierte Carbonsäurederivate sowie Amine, sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Arbeitsgruppen Koksch und Reiβig zur Untersuchung nichtbiogener Peptide oder zur Synthese von fluorierten Heterocyclen.

Eine noch größere Herausforderung stellt die enantioselektive Einführung von einzelnen Fluoratomen in organische Verbindungen dar. Während für die elektrophile Fluorierung von Enolaten und Enaminen zuverlässige Methoden existieren, sind vergleichbare hochselektive nucleophile Fluorierungen bisher nicht beschrieben worden [5]. In diesem Zusammenhang werden enantioselektive, konjugierte Fluorid-Additionen an Michael-Akzeptoren hoher Reaktivität untersucht, die durch chirale Lewis-Säuren oder Organokatalysatoren zusätzlich aktiviert werden [6]. Die intrinsisch niedrige Nukleophilie und der geringe Raumbedarf des Fluorid-Anions erfordern hierbei voraussichtlich sterisch anspruchsvolle Katalysatoren sowie besondere Reaktionsmedien (z.B. wasserfreies HF), Ausgangsmaterialien und Reaktionsverfahren, die unter anderem in der Arbeitsgruppe Seppelt entwickelt wurden und hier zum Einsatz kommen.


[1]         C. Czekelius, E. M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 4793-4795; C. Czekelius, E. M. Carreira, Org. Lett.2004, 6, 4575-4577; C. Czekelius, E. M. Carreira, Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 633-636.

[2]         T. Yajima, H. Naganao, C. Saito, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7027-7029;  T. Yajima, C. Saito,

H. Nagano, Tetrahedron 2005, 61, 10203-10215; T. Yajima, H. Nagano, Org. Lett. 2007, 9, 2513-2515.

[3]         M. P. Sibi, J. Ji, J. H. Wu, S. Gürtler, N. A. Porter, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9200-9201; M. P. Sibi, J. Ji, J. Org. Chem. 1997, 62, 3800.

[4]         M. Buchholz, H.-U. Reißig, Synthesis 2002, 1412-1422.

[5]         J.-A. Ma, D. Cahard, Chem. Rev. 2008, 108, PR1-PR43.

[6]         T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672-12673; S. R. Tsogoeva, S. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451-1453; H. Hunag,  E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7170-7171.

Humboldt Universität zu Berlin
DFG