Institut_Pharmazie

BMBF Projekte

2002-2007: Prüfung auf Hautpenetration mit Hilfe von biotechnologisch hergestellten humanen Hautmodellen

Im September 2002 startete ein aus Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gefördertes Verbundprojekt mit dem Ziel der Reduktion der Zahl von Tierversuchen zur Aufnahme von Fremdstoffen über die Haut durch eine standardisierte und validierte Alternativmethode basierend auf biotechnologisch gewonnen humanen Hautmodellen (Sprecherin Frau Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting, Freie Universität Berlin). Diese soll die Zahl der Tierversuche bei der Entwicklung und Prüfung von Industriechemikalien, Pflanzenschutzmitteln und Arzneimitteln weiter reduzieren. In einem zunächst auf 2 Jahre angelegten interdisziplinären Vorhaben forschten Dermatologen, Pharmakologen, Pharmazeuten und Veterinäre aus Hochschulen, Industrie und dem Bundesinstitut für Risikobewertung gemeinsam. Testvorschriften wurden entwickelt, optimiert und hinsichtlich der Reproduzierbarkeit verglichen. Im Dezember 2004 konnte die abschließende einjährige Validierung des optimierten Testverfahrens mit einer weiteren Förderung des BMBF begonnen werden.

Die Ergebnisse der Validierungsstudie wurden dem Europäischen Zentrum zur Validierung von Alternativmethoden (ECVAM) zur unabhängigen Bewertung zugeführt. Es wird erwartet, dass dann biotechnologisch rekonstruierte humane Hautmodelle im Rahmen einer kürzlich verabschiedeten OECD Prüfrichtlinie für die Bestimmung der Aufnahme von Fremdstoffen verwendet werden können.

Begleitend dazu wurde mit EU-Mitteln seit August 2004 ein Trainingslabor zu alternativen Testverfahren (Invitrotrain) aufgebaut (Leitung Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting und Prof. Dr. Burkhard Kleuser). Wissenschaftler aus Industrie und Hochschulen aus ganz Europa sollen dort anerkannte Alternativmethoden sowie weitere in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien kennen lernen können.

Ab 2009: Hautmetabolismus

Hinsichtlich ihrer Morphologie, Lipidzusammensetzung und Barrierefunktion sind verschiedene, kommerziell erhältliche Epidermismodelle gut charakterisiert. Ein Vergleich zeigte Lipidprofile ähnlich der normalen menschlichen Haut und die Prädiktivität von korrosiver Wirkung. Damit sind die ersten Anforderungen der OECD Test Guideline 431 (OECD 2004) für eine formale Validierung als Testmodelle für die Anwendung in der regulatorischen Toxikologie durch Epidermismodelle erfüllt. Basierend auf rekonstruierten Hautmodellen als Testmatrix hat die OECD bereits eine Testrichtlinie zur Testung der In–vitro-Hautkorrosion verabschiedet . Ein optimiertes Protokoll für die Bestimmung der Hautirritation an Hautmodellen wird derzeit durch die ECVAM validiert.
Dass die Haut eine relevante Biotransformationsleistung aufweist, ist bereits bekannt, allerdings ist diese insbesondere in den Hautmodellen nicht hinlänglich untersucht. Ihre Relevanz insbesondere für die Toxifizierung von Chemikalien/Kosmetika in der Haut sollte daher genauer betrachtet werden. Bei Arzneistoffen, bei denen die systemische Exposition/Anwendung und damit auch die mögliche hepatische Toxifizierung eine zentrale Rolle spielt, ist auch die vergleichende Betrachtung des hepatischen Metabolismus von Interesse. Da die kutane Metabolisierung von topisch applizierten Substanzen auch einen Einfluss auf deren perkutane Absorption haben kann, ist die Untersuchung des kutanen Metabolismus parallel zur Bestimmung der Hautabsorption sowie die Erfassung der Metabolisierungsprodukte und Berücksichtigung dieser bei der Risikobewertung einer Substanz generell von Bedeutung.