Forschung


Our Research Mission

is to be recognised as an interdisciplinary research team
applying high scientific standards and innovative methodologies

advancing mechanistic understanding of drug-system relation
in a quantitative, integrated experimental / in silico approach

to ultimately foster rational use of medicines
while empowering young scientists to
perform clinically relevant research


Der Schwerpunkt unseres Forschungsinteresses liegt in der Optimierung der Arzneimittel-­therapie in Patientengruppen, bei denen ein hoher medizinischer und gesellschaftlicher Bedarf besteht: u.a. Onkologie, Intensivmedizin, Pädiatrie. Ziel unserer Forschung ist, die komplexen Wechselwirkungen zwischen Patient und Arzneimittel in (Patho-)Physiologie- und Mechanis-mus-basierten Modellen quantitativ eingehend zu charakterisieren und für zukünftige Therapie- konzepte zu nutzen.

Unser Forschungsgebiet, die Systembiologische Pharmakometrie, ist transdisziplinär angelegt und verknüpft dabei

-  experimentelle Konzepte (Forschungslinie 1): Bioanalytik/Mikrodialyse und In-vitro-Systeme/Zellkultur und

-  theoretische Konzepte (Forschungslinie 2): Pharmakometrische Datenanalyse

Dabei stützt sie sich hauptsächlich auf in vivo (klinische, zuweilen präklinische) und daneben auf ex vivo und in vitro Ansätze.

Ausgehend von unseren bisherigen Forschungsarbeiten, der Entwicklung empirischer Phar- makokinetik- und Pharmakodynamik-Modelle für Arzneistoffe, sollen künftig mechanistische, d.h. Physiologie-motivierte und Mechanismus-basierte Modelle entwickelt werden, in die verstärkt Erkenntnisse zellulärer und molekularer Kinetik und Dynamik, z.B. in Subkompar-timenten Ligand/Membran­protein­interaktionen und Signaltrans­duk­tions­prozesse, integriert werden. Das Spektrum der untersuchten Arzneistoffe reicht dabei von innovativen monoklo- nalen Antikörpern bis hin zu zugelassenen Antiinfektiva oder Zytostatika.

 

Forschungslinie 1: Bioanalytik & Mikrodialyse und Zellkultur

In der Bioanalytik liegt der Schwerpunkt auf der Entwicklung valider Methoden, mit denen höchst empfindlich Konzentrationen von Arzneistoffen und ihren Metaboliten oder Biomarkern aus komplexen biologischen Matrices (Vollbut, Plasma, Ultrafiltrat, Haut, Interstitialflüssigkeit, Knochen etc.) bestimmt werden. Gerade das Verständnis des Spektrums an Metaboliten und deren Beitrag zum Therapie-(Miss)- erfolg werden immer bedeutsamer. Für eine Reihe von Entwicklungssubstanzen, Zytostatika und Anti-infektiva haben wir bereits Hypothesen gene- riert, die in künftigen bioanalytischen Projekten direkt am Patienten den Beitrag zum mecha- nistischen Verständnis der Metabolitenwirkung klären sollen.

Mit der Mikrodialyse, einer minimal invasiven Technik, haben wir den Schritt von der Analyse im Blut hin zum Wirkort vollzogen. Die bioanalytische Herausforderung besteht hier, in wenigen Nano- bzw. Mikrolitern Arzneistoff-/Metabolitenkonzentrationen über die Zeit valide zu erfassen. Bisher kaum in der Literatur beschrieben, ist es uns gelungen, diese Technik in Langzeit-Anwendung zu etablieren. Des Weiteren ist diese Technologie im Arbeitskreis umfassend in vitro charakterisiert worden. Sie wird nun in vivo in präklinischen und klinischen Studien bei gesunden Probanden und mittlerweile sogar bei Intensivpatienten erfolgreich eingesetzt. Darüber hinaus haben wir erste Ansätze zur Bestimmung des pathophysiologischen ‚Lokal- milieus‘ am Wirkort gestartet: Hier wollen wir valide Methoden für Marker (z.B. Entzündungs- status) erarbeiten, die zwischen Gesunden, Krankheitsstatus und -fortschreiten differenzieren sowie den Therapiefortschritt beschreiben.

In In-vitro-Systemen/Zellkulturhaben wir uns auf die Untersuchung von Mechanismen und Eta­blierung von Effektparametern zur Charakterisierung der Arzneistoffwirkung fokussiert: Diese In-vitro-Systeme erlauben umfangreiche systematische Untersuchungen von Wirkungs- mechanismen außerhalb des Patienten und die Suche nach für den Therapie-Outcome prä- diktiven In-vitro-Markern. Dabei werden valide Parameter zur Bestimmung des Arzneistoff- effekts von Antiinfektiva und Antitumormittel entwickelt. Hierfür werden derzeit durch Mikrodia- lyse am Wirkort gewonnene Konzentrations-Zeitprofile einfacherer Dosierungsschemata berücksichtigt; künftig sollen ebenfalls komplexere Dosierungsschemata inkl. Kombinations- therapien einbezogen werden.

 

Forschungslinie 2: Pharmakometrische Datenanalyse

Die in Forschungslinie 1 oder in Kooperation gewonnenen experimentellen Daten zu Arznei­stoffen/Metaboliten und Krankheitsmarkern etc. fließen in die Entwicklung neuartiger prädik- tiver Pharmakometrie-Modelle. Diese integrieren zusätzlich relevante physiologische, pathophysiologische, anatomische und systembiologische Eigenschaften des Organismus. Gerade Mikrodialyse­daten aus Interstitialflüssigkeit eignen sich hervorragend, systembezo- gene Prozesse in diese Modelle einzubeziehen. Durch Analyse von sog. Covariaten als Einfluss­faktoren auf das System bzw. die Arzneimitteltherapie setzen wir uns als Ziel, den Krankheitsverlauf (unter Arznei­mittel­therapie) besser zu verstehen und dadurch die Behandlung individueller zu gestalten.

Diese im Rahmen von vielfältigen Drittmittelprojekten durchgeführten Datenmodellierungs- und -simulationstechniken sind sehr anspruchsvoll und rechenintensiv und können nur mit Hilfe von High-Performance-Computing auf einem Cluster realisiert werden.

V.a. im Bereich der Tumortherapie haben wir bereits neue Erkenntnisse zur Interaktion von monoklonalen Antikörpern mit Rezeptoren erarbeitet. Analog entwickeln wir Modelle zur Dosis-limitierenden Toxizität klassischer Zytostatika, der Myelosuppression, in die Reifungs- und Differenzierungsprozesse aus Stammzellen im Knochenmark einbezogen sind. Diese (Patho-) Physiologie- und Mechanismus-basierten Ansätze sollen künftig weiter verfolgt werden, um Vorhersagen des Therapieverlaufs zu treffen und um daraus Empfehlungen zu rationaleren Dosierungsregime für den einzelnen Patienten bzw. Patientensubgruppen herzuleiten.