Forschung


Our Research Mission

is to be recognised as an interdisciplinary research team
applying high scientific standards and innovative methodologies

advancing mechanistic understanding of drug-system relation
in a quantitative, integrated experimental / in silico approach

to ultimately foster rational use of medicines
while empowering young scientists to
perform clinically relevant research

 

Der Schwerpunkt unseres Forschungsinteresses liegt in der Optimierung der Arzneimittel- therapie für Patientengruppen, bei denen ein hoher medizinischer und gesellschaftlicher Bedarf besteht, u.a. für an Krebs erkrankten, intensivpflichtigen, pädiatrischen, schwangeren oder adipösen Patienten, so genannten „vulnerablen Populationen“. Ziel unserer Forschung ist, die komplexen Wechselwirkungen zwischen Patient und Arzneimittel mittels (Patho-)Physiologie- und Mechanismus-basierten Modellen quantitativ und im zeitlichen Verlauf eingehend zu charakterisieren und für zukünftige Therapiekonzepte und -empfehlungen zu nutzen.

Unser Forschungsgebiet, die Systembiologische Pharmakometrie, ist transdisziplinär angelegt und verknüpft dabei

  • experimentelle Konzepte (Forschungslinie 1): Bioanalytik/Mikrodialyse und In-vitro-Systeme/Zellkultur und
  • theoretische Konzepte (Forschungslinie 2): Pharmakometrische Datenanalyse

Wir stützen uns dabei hauptsächlich auf In-vivo (klinische, zuweilen präklinische), Ex-vivo und In-vitro und In-silico-Ansätze.

Ausgehend von unseren bisherigen Forschungsarbeiten, der Entwicklung zumeist empirischer Pharmakokinetik- und Pharmakodynamik-Modelle für Arzneistoffe, fokussieren wir zunehmend mechanistische, d.h. Physiologie-motivierte und Mechanismus-basierte Modelle, in die verstärkt Erkenntnisse zellulärer und molekularer Kinetik und Dynamik integriert werden. Das Spektrum der untersuchten Arzneistoffe reicht dabei von innovativen monoklonalen Antikörpern und innovativen Glucocorticoidformulierungen für Kinder bis hin zu zugelassenen Antiinfektiva oder Zytostatika.


Forschungslinie 1: Bioanalytik & Mikrodialyse und Zellkultur

In der Bioanalytik liegt der Schwerpunkt auf der Entwicklung valider Methoden, mit denen Spuren von Konzentrationen von Arzneistoffen und ihren Metaboliten oder Biomarkern aus komplexen biologischen Matrices (Vollbut, Plasma, Ultrafiltrat, Haut, Interstitialflüssigkeit, Knochen etc.) bestimmt werden. Zur qualitativen und quantitativen Analyse dieser Proben nutzen wir neben klassischer HPLC-Bioanalytik ebenfalls hochauflösende LC-MS/MS-Analytik (s. PharmaMS; http://www.bcp.fu-berlin.de/pharmazie/service_verwaltung/PharmaMS/index.html).

Gerade das Verständnis zum Metabolitenspektrum und deren Beitrag zum Therapie-(Miss)erfolg werden immer bedeutsamer. Für eine Reihe von Entwicklungssubstanzen, Zytostatika und Antiinfektiva haben wir bereits Hypothesen generiert, die in künftigen bioanalytischen Projekten direkt am Patienten den Beitrag zum mechanistischen Verständnis der Arzneistoff-Metabolitenwirkung klären sollen.

Mit der Mikrodialyse, einer minimal invasiven Technik, haben wir den Schritt von der Analyse im Blut hin zum Wirkort vollzogen. Die bioanalytische Herausforderung besteht hier, in wenigen Nano- bzw. Mikrolitern Arzneistoff-/Metaboliten-Konzentrationen über die Zeit valide zu erfassen. Bisher kaum in der Literatur beschrieben, ist es uns gelungen, diese Technik in Langzeit-Anwendung im Menschen zu etablieren. Des Weiteren ist diese Technologie im Arbeitskreis umfassend in vitro charakterisiert worden. Sie wird nun in vivo in präklinischen und klinischen Studien bei gesunden Probanden und mittlerweile sogar bei Intensivpatienten erfolgreich eingesetzt. Darüber hinaus haben wir erste Ansätze zur Bestimmung des pathophysiologischen ‚Lokalmilieus‘ am Wirkort gestartet: Hier erarbeiten wir valide Methoden für Marker (z.B. Entzündungsstatus), die zwischen Gesunden, Krankheitsstadium und -fortschreiten differenzieren sowie den Therapiefortschritt beschreiben.

In In-vitro-Systemen/Zellkultur haben wir uns auf die Untersuchung von Mechanismen und Etablierung von Effektparametern zur Charakterisierung der Arzneistoffwirkung fokussiert: Diese In-vitro-Systeme erlauben umfangreiche systematische Untersuchungen von Wirkungsmechanismen außerhalb des Patienten und die Suche nach für den Therapie-Outcome prädiktiven In-vitro-Markern. Dabei werden valide Parameter zur Bestimmung des Arzneistoffeffekts von Antiinfektiva und Antitumormittel entwickelt. Hierfür werden zum einen durch Mikrodialyse am Wirkort gewonnene Konzentrations-Zeitprofile und zum anderen durch pharmakometrische Modelle vorhergesagte Konzentrations-Zeitprofile von Arzneistoffen in vitro nachgestellt. Mittels dieser über die Zeit veränderlichen Arzneistoffkonzentrationen kann z.B. der antiinfektive Effekt und mögliche Resistenzentwicklungen über die Zeit bestimmt und als Basis für die Entwicklung semimechanistischer Pharmakometrie-Modelle zur Vorhersage des Therapieergebnisses im Patienten genutzt werden. Zudem werden europaweiten Forschungsverbünden antimikrobielle Kombinationstherapien und deren Beitrag zur Behandlung von Infektionen durch resistente Erreger untersucht.


Forschungslinie 2: Pharmakometrische Datenanalyse

Die in Forschungslinie 1 oder in Kooperation aus Studien gewonnenen experimentellen oder klinischen Daten zu Arznei­stoffen/Metaboliten und Krankheitsmarkern etc. fließen in die Entwicklung neuartiger prädiktiver Pharmakometrie-Modelle. Diese integrieren zusätzlich relevante physiologische, pathophysiologische, anatomische und systembiologische Eigenschaften des Organismus. Gerade Mikrodialyse­daten aus Interstitialflüssigkeit eignen sich hervorragend, systembezogene Prozesse in diese Modelle einzubeziehen. Die Auswertung dieser aus verschiedenen Studien gewonnenen Mikrodialysedaten ermöglicht es uns, z.B. Erkenntnisse zur Pharmakokinetik von verschiedenen Antiinfektiva am Wirkort zu erzielen. Durch Analyse von patienten-spezifischen Eigenschaften, sog. Covariaten, als Einfluss­faktoren auf den Organismus bzw. die Arzneimitteltherapie setzen wir uns als Ziel, den Krankheits- und Heilungsverlauf (unter Arznei­mittel­therapie) besser zu verstehen und dadurch die Behandlung individueller zu gestalten.

Diese u.a. im Rahmen von vielfältigen Drittmittelprojekten durchgeführten Datenmodellierungs- und -simulationsaktivitäten sind sehr anspruchsvoll und rechenintensiv und werden daher großteils mit Hilfe von „High-Performance-Computing“ auf einem Linux-Cluster (s. Soroban; www.zedat.fu-berlin.de/HPC/EN/Soroban) realisiert.

Im Bereich der Antiinfektiva- und Tumortherapie haben wir bereits neue Erkenntnisse zur Interaktion von Arzneistoffen und Organismus, z.B. von monoklonalen Antikörpern mit Anti-Antikörpern, erarbeitet. Zum anderen untersuchen wir die Auswirkung genetischer Variabilität (z.B. CYP-Polymorphismen) auf pharmakokinetische Prozesse, identifizieren Patienten mit Risiko eines Therapieversagens und erarbeiten individuelle, auf den Geno- bzw. Phänotyp zugeschnittene Dosierungsanpassungen. Analog entwickeln wir Modelle zur dosislimitierenden Toxizität klassischer Zytostatika, der Langzeit-Myelosuppression und peripheren Neuropathie. Diese Modell-basierten Ansätze sind sehr nützlich, um Vorhersagen zum Therapieverlauf zu treffen und daraus Empfehlungen zu rationaleren Dosierungsschemata für den einzelnen Patienten bzw. Patientensubgruppen abzuleiten.
 

In vielen Forschungsprojekten arbeiten wir mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in größeren Konsortien auf nationaler und internationaler Ebene, z.B.

  • ABIMMUNE (Teil der Joint Programming Initiative of Antimicrobial Resistance (JPIAMR; www.jpiamr.eu) und gefördert durch das Bundesministerium für Forschung und Bildung (BMBF): Kombination aus Forschungslinien 1 und 2
  • COMBINATORIALS (Teil der JPIAMR (www.jpiamr.eu) und gefördert durch das BMBF: s. Forschungslinie 2
  • PharMetrX (s. www.PharMetrx.de)
  • DDMoRe (s. www.ddmore.eu, 2011-2016), gefördert i.R.d. Innovative Medicines Initiative (IMI-JU): s. Forschungslinie 2