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Bild: Fluor als Schlüsselement

Teilbereich D: Anwendung von Fluor zur Generierung biologisch aktiver Verbindungen und Pharmaka

Teilbereichsleiterin: Prof. Dr. Beate Koksch


Überblick (.pdf)

Die vier Projekte des Teilbereichs D werden sich sowohl der systematischen Untersuchung der durch Fluorsubstitutionen in biologisch aktiven organischen Molekülen induzierten Eigenschaften als auch deren gezielten Anwendung zur Entwicklung hochpotenter Pharmaka bzw. Diagnostika widmen. Vor dem Hintergrund der Entwicklung von Tumortherapeutika soll die Auswirkung der Fluorierung auf die Eigenschaften zytotoxischer Metallkomplexe ausführlich untersucht werden, da bereits gezeigt werden konnte, dass der Austausch von z.B. Chlor gegen Fluor den hormonellen Charakter von Komplexen des Platins beeinflusst. Insbesondere sollen hier die Wirkmechanismen und die Pharmakokinetik dieser Komplexe untersucht werden (D01). Auch der Einfluss der Anzahl und Position von Fluorsubstituenten in Aminosäuren auf deren Wechselwirkung in hydrophoben Proteindomänen ist bereits mehrfach an Modellen studiert worden. Die erworbenen Kenntnisse sollen genutzt werden, um proteasestabile Peptidinhibitoren zu entwickeln, die das Eindringen des HI-Virus in die Zielzellen verhindern, indem sie spezifisch an die Untereinheit gp41 des Virushüllenproteins binden. Diesen Studien soll zunächst aber eine systematische Untersuchung an einem gp41-Modell zur Spezifität und Stabilität der Bindung mittels Surface Plasmon Resonance vorangestellt werden (D02). Im Zusammenhang mit der Wechselwirkung von kohlenstoffgebundenen Fluor mit v. a. polaren Funktionalitäten, die in nativen Biomolekülen vorkommen, bleibt bis heute auch die Frage offen, welchen Einfluss fluorvermittelte Wasserstoffbrücken auf die Aktivität und Struktur von Peptiden und Proteinen haben können. Anhand eines weiteren Modellsystems soll deshalb mittels NMR untersucht werden, welche polaren Seitenketten als Wasserstoffbrückendonoren in Frage kommen und welchen Einfluss sie auf dei Strukturstabilität des Modells haben (D03). Das Ziel eines weiteren Projekts ist die Synthese fluoralkylsubstituierter Heterocyclen, da bekannt ist, dass diese Verbindungen als Peptidomimetika eingesetzt werden können (D04). Dabei soll eine Strategie entwickelt werden, ausgehend von perfluoralkylierten Silylenolethern, Cyclopropanzwischensttufen in Fluoralkylthiophenderivate umzuwandeln. Im Weiteren sollen auch Furan-, Pyrrol-, Indol-, oder Pyridazinonderivate synthetisiert werden.


Vernetzung des Teilbereichs innerhalb des Graduiertenkollegs (.pdf)

Die zytotoxischen Platinkomplexe werden in der Gruppe Gust bearbeitet und bieten zahlreiche Anknüpfungspunkte zur Arbeitsgruppe Koksch und zur Arbeitsgruppe Abram im Teilbereich A, in dem koordinierende Peptide untersucht werden sollen. Die Untersuchungen zu den HIV-Inhibitoren und die Studien zu fluorvermittelten Wasserstofbrücken erfolgen in der Gruppe Koksch. Hier sind enge Kooperationen mit der Gruppe Reißig zum Thema der Peptidomimetika im Teilbereich C zur Synthese neuer fluorierter Peptidbausteine geplant. Die Heterocyclen werden in der Arbeitsgruppe Reißig bearbeitet. Hier sollen Bausteine wie Trifluoracetonitril verwendet werden, die durch Zusammenarbeit mit der Gruppe Lentz im Teilbereich C zugänglich werden.